SMARCA4 deficiency in small cell lung cancer

April 1, 2025 Author Summary 0

SMARCA4 deficiency in small cell lung cancer

A case report and narrative review of the literature

Understanding Small Cell Lung Cancer: A Persistent Clinical Challenge

Small cell lung cancer (SCLC) accounts for 10–15% of all lung cancers and is strongly associated with tobacco use. It is characterized by rapid growth, early metastasis, and poor long-term survival. Most patients are diagnosed at an advanced stage, with limited options for curative treatment. Although initial responses to chemotherapy may be favorable, relapse is frequent, and survival outcomes remain poor.

Compared to non-small cell lung cancer (NSCLC), the molecular landscape of SCLC is less well defined. As a result, therapeutic strategies for SCLC have not advanced as significantly. One area of increasing research interest involves chromatin remodeling genes, particularly SMARCA4, a key component of the SWI/SNF chromatin remodeling complex.

The Role of SMARCA4 in Lung Cancer

SMARCA4 encodes an ATPase subunit of the SWI/SNF complex, essential for chromatin remodeling and regulation of gene transcription. Together with SMARCA2, it controls cell differentiation, proliferation, and DNA repair. These two subunits are mutually exclusive in function.

Loss of SMARCA4 and SMARCA2 has been documented in several types of malignant solid tumors, including those of the gastrointestinal and genitourinary tracts. In NSCLC, their deficiency is associated with an undifferentiated phenotype, decreased expression of epithelial markers, and unfavorable prognosis. However, SMARCA4 deficiency in SCLC has been rarely described.

A Rare Case: SMARCA4-Deficient SCLC with Rapid Clinical Decline

A recently published case describes a 57-year-old male patient with a significant smoking history who presented with exertional dyspnea and stridor. Imaging revealed a large mass in the right upper lobe of the lung, with tracheal and mediastinal infiltration. Bronchoscopy identified an exophytic lesion causing near-total obstruction of the right main bronchus, which was partially relieved with rigid bronchoscopy.

Biopsy of a supraclavicular lymph node confirmed a diagnosis of small cell lung cancer. Immunohistochemistry revealed a regional loss of SMARCA4 in tumor areas expressing neuroendocrine markers. The tumor showed a high mitotic index, with Ki-67 expression in over 90% of cells. Additional immunohistochemical findings included negativity for CD3, CD20, CD30, CD56, CK18, LMWK, LCA, p40, PLAP, RB1, and TTF-1.

Due to rapid clinical deterioration, full metastatic staging could not be completed. The patient developed progressive respiratory failure and died despite intensive care and multiple bronchoscopic interventions. The case highlights the aggressive nature of SCLC when SMARCA4 loss is present.

SMARCA4 Deficiency: Well-Documented in NSCLC, Rare in SCLC

Loss of SMARCA4 is more commonly reported in NSCLC, where it is associated with solid-predominant adenocarcinoma, epithelial–mesenchymal transition, and lower expression of bronchial epithelial markers. Studies have shown its correlation with smoking history, larger tumor size, and higher tumor proliferation indices. In one study, SMARCA4 mutations were observed in 35% of NSCLC cell lines but only 5% of SCLC lines.

Histologically, SMARCA4-deficient NSCLC tumors often demonstrate an undifferentiated morphology and a loss of markers such as TTF-1 and RB1, similar to findings in the reported SCLC case. SMARCA2/SMARCA4 loss has also been linked with increased tumorigenic potential and disruption of chromatin organization, suggesting a broader role in lung cancer biology.

Implications for Immunotherapy and Targeted Approaches

Evidence on the efficacy of immunotherapy in SMARCA4-deficient NSCLC is mixed. Some studies report durable responses to PD-1 or PD-L1 inhibitors, while others show no significant difference compared to SMARCA4-intact tumors. In NSCLC, SMARCA4 mutations may co-occur with mutations in KRAS, STK11, or KEAP1—alterations that are often associated with poor response to immunotherapy.

In the case of SCLC, the literature is even more limited. Only one previous case of SMARCA4-deficient SCLC treated with immunotherapy has been reported. That patient experienced hyperprogressive disease after receiving nivolumab, raising concerns about the potential risks of immunotherapy in this subgroup.

Targeted therapeutic strategies are being explored in SMARCA4-deficient NSCLC. These include synthetic lethality approaches involving inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) or aurora kinase A. SMARCA4-deficient tumors often show reduced cyclin D1 expression, providing a rationale for targeting cell cycle pathways. In NSCLC cell lines with SMARCA4 mutations, targeting SMARCA2 has also been associated with increased sensitivity to radiotherapy.

However, such approaches have not been studied in SCLC. The aggressive course and poor prognosis observed in the current case suggest that SMARCA4 deficiency may serve as a marker of adverse outcomes, but more data are needed.

Conclusion: A Need for Further Investigation

This case represents a rare example of SMARCA4-deficient SCLC with rapid progression and fatal outcome. While SMARCA4 deficiency has been well characterized in NSCLC, its role in SCLC is not yet understood. The findings suggest that SMARCA4 loss in SCLC may be associated with a highly aggressive phenotype, similar to that observed in NSCLC.

The case supports the need for further research into SMARCA4 and related chromatin remodeling genes in SCLC. Understanding the molecular drivers of SCLC may help identify biomarkers of prognosis and targets for personalized treatment, addressing the significant clinical challenges posed by this disease.

 

The translation of the preceding English text in Greek:

 

Αναφορά Περίπτωσης και Αφηγηματική Ανασκόπηση της Βιβλιογραφίας
Κατανόηση του Μικροκυτταρικού Καρκίνου του Πνεύμονα: Μια Διαρκής Κλινική Πρόκληση

Ο μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (SCLC) αντιπροσωπεύει το 10–15% όλων των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα και σχετίζεται στενά με τη χρήση καπνού. Χαρακτηρίζεται από ταχεία ανάπτυξη, πρώιμες μεταστάσεις και κακή μακροπρόθεσμη επιβίωση. Οι περισσότεροι ασθενείς διαγιγνώσκονται σε προχωρημένο στάδιο, με περιορισμένες επιλογές θεραπείας με σκοπό την ίαση. Αν και οι αρχικές αντιδράσεις στη χημειοθεραπεία μπορεί να είναι ευνοϊκές, η υποτροπή είναι συχνή και η επιβίωση παραμένει φτωχή.

Σε σύγκριση με τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), το μοριακό προφίλ του SCLC είναι λιγότερο καλά καθορισμένο. Ως εκ τούτου, οι θεραπευτικές στρατηγικές δεν έχουν σημειώσει αντίστοιχη πρόοδο. Ένας τομέας αυξανόμενου ερευνητικού ενδιαφέροντος περιλαμβάνει τα γονίδια αναδιαμόρφωσης της χρωματίνης, ιδίως το SMARCA4, ένα βασικό συστατικό του συμπλέγματος SWI/SNF.

Ο Ρόλος του SMARCA4 στον Καρκίνο του Πνεύμονα

Το SMARCA4 κωδικοποιεί μια υπομονάδα ΑΤΡάσης του συμπλέγματος SWI/SNF, το οποίο είναι απαραίτητο για την αναδιαμόρφωση της χρωματίνης και τη ρύθμιση της μεταγραφής των γονιδίων. Μαζί με το SMARCA2, ρυθμίζουν τη διαφοροποίηση, τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την επιδιόρθωση του DNA. Οι δύο υπομονάδες λειτουργούν αμοιβαία αποκλειστικά.

Η απώλεια των SMARCA4 και SMARCA2 έχει τεκμηριωθεί σε διάφορους τύπους κακοήθων συμπαγών όγκων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων του γαστρεντερικού και του ουρογεννητικού συστήματος. Στον NSCLC, η απουσία τους σχετίζεται με αδιαφοροποίητο φαινότυπο, μειωμένη έκφραση επιθηλιακών δεικτών και κακή πρόγνωση. Ωστόσο, η έλλειψη SMARCA4 στον SCLC έχει περιγραφεί σπάνια.

đΜια Σπάνια Περίπτωση: SMARCA4-Ανεπάρκεια στον SCLC με Ταχεία Κλινική Επιδείνωση

Πρόσφατα δημοσιεύθηκε μια περίπτωση 57χρονου άνδρα με σημαντικό ιστορικό καπνίσματος, ο οποίος παρουσίασε δύσπνοια στην προσπάθεια και συριγμό. Η απεικόνιση αποκάλυψε μια μεγάλη μάζα στον άνω δεξιό λοβό του πνεύμονα, με διήθηση της τραχείας και του μεσοθωρακίου. Η βρογχοσκόπηση εντόπισε εξωφυτική βλάβη που προκάλεσε σχεδόν πλήρη απόφραξη του δεξιού κύριου βρόγχου, η οποία ανακουφίστηκε μερικώς με άκαμπτη βρογχοσκόπηση.

Η βιοψία ενός υπερκλείδιου λεμφαδένα επιβεβαίωσε διάγνωση μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Η ανοσοϊστοχημεία έδειξε τοπική απώλεια του SMARCA4 σε περιοχές του όγκου με έκφραση νευροενδοκρινικών δεικτών. Ο όγκος παρουσίαζε υψηλό δείκτη μιτώσεων, με Ki-67 θετικό σε πάνω από το 90% των κυττάρων. Άλλα ευρήματα περιελάμβαναν αρνητικότητα για CD3, CD20, CD30, CD56, CK18, LMWK, LCA, p40, PLAP, RB1 και TTF-1.

Λόγω της ταχείας κλινικής επιδείνωσης, δεν κατέστη δυνατή η πλήρης σταδιοποίηση. Ο ασθενής ανέπτυξε προοδευτική αναπνευστική ανεπάρκεια και κατέληξε παρά τη φροντίδα στη ΜΕΘ και τις πολλαπλές ενδοσκοπικές παρεμβάσεις. Η περίπτωση υπογραμμίζει την επιθετική φύση του SCLC με απώλεια του SMARCA4.

Έλλειψη SMARCA4: Τεκμηριωμένη στον NSCLC, Σπάνια στον SCLC

Η απώλεια του SMARCA4 αναφέρεται συχνότερα στον NSCLC, όπου σχετίζεται με αδενοκαρκίνωμα με κυρίαρχο στερεό πρότυπο, επιθηλιο-μεσεγχυματική μετάβαση και χαμηλή έκφραση επιθηλιακών δεικτών. Μελέτες έχουν δείξει συσχέτιση με ιστορικό καπνίσματος, μεγαλύτερο μέγεθος όγκου και υψηλό δείκτη πολλαπλασιασμού. Σε μία μελέτη, μεταλλάξεις SMARCA4 παρατηρήθηκαν στο 35% των κυτταρικών σειρών NSCLC, αλλά μόνο στο 5% των σειρών SCLC.

Ιστολογικά, οι SMARCA4-ανεπαρκείς όγκοι NSCLC εμφανίζουν αδιαφοροποίητη μορφολογία και απώλεια δεικτών όπως TTF-1 και RB1, παρόμοια με την αναφερόμενη περίπτωση SCLC. Η απώλεια SMARCA2/SMARCA4 σχετίζεται επίσης με αυξημένη ογκογόνο δυναμική και διαταραχή της οργάνωσης της χρωματίνης.

Συνέπειες για την Ανοσοθεραπεία και Στοχευμένες Προσεγγίσεις

Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας σε SMARCA4-ανεπαρκή NSCLC είναι αντικρουόμενα. Ορισμένες μελέτες αναφέρουν ανθεκτικές αποκρίσεις σε PD-1 ή PD-L1 αναστολείς, ενώ άλλες δεν δείχνουν διαφορές σε σύγκριση με SMARCA4-θετικούς όγκους. Στον NSCLC, οι μεταλλάξεις SMARCA4 μπορεί να συνυπάρχουν με KRAS, STK11 ή KEAP1 – μεταλλάξεις που συχνά σχετίζονται με χαμηλή ανταπόκριση στην ανοσοθεραπεία.

Στον SCLC, η βιβλιογραφία είναι ακόμη πιο περιορισμένη. Έχει αναφερθεί μόνο μία περίπτωση SMARCA4-ανεπαρκούς SCLC που αντιμετωπίστηκε με ανοσοθεραπεία. Ο ασθενής εμφάνισε υπερπροοδευτική νόσο μετά από θεραπεία με nivolumab, εγείροντας ανησυχίες για την ασφάλεια της ανοσοθεραπείας σε αυτό το υποσύνολο.

Στον NSCLC, εξετάζονται στοχευμένες θεραπείες, όπως η αναστολή της CDK4/6 ή της Aurora Kinase A. Οι SMARCA4-ανεπαρκείς όγκοι συχνά εμφανίζουν μειωμένη έκφραση της κυκλίνης D1, που υποδηλώνει μια πιθανή στόχευση των κυτταρικών κύκλων. Η στόχευση του SMARCA2 σε κυτταρικές σειρές NSCLC με μεταλλάξεις SMARCA4 έχει επίσης συνδεθεί με αυξημένη ευαισθησία στην ακτινοθεραπεία.

Ωστόσο, τέτοιες προσεγγίσεις δεν έχουν μελετηθεί στον SCLC. Η επιθετική πορεία και η κακή πρόγνωση της παρούσας περίπτωσης υποδηλώνουν ότι η απώλεια του SMARCA4 ίσως αποτελεί δείκτη κακών αποτελεσμάτων, αλλά απαιτούνται περισσότερα δεδομένα.

Συμπεράσματα: Ανάγκη για Περαιτέρω Έρευνα

Η παρούσα περίπτωση αποτελεί σπάνιο παράδειγμα SMARCA4-ανεπαρκούς SCLC με ταχεία εξέλιξη και θανατηφόρο κατάληξη. Ενώ η απώλεια του SMARCA4 έχει μελετηθεί εκτενώς στον NSCLC, ο ρόλος του στον SCLC παραμένει ασαφής. Τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η ανεπάρκεια του SMARCA4 μπορεί να σχετίζεται με εξαιρετικά επιθετικό φαινότυπο.

Η περίπτωση αυτή υποστηρίζει την ανάγκη περαιτέρω έρευνας στα γονίδια αναδιαμόρφωσης της χρωματίνης στον SCLC. Η κατανόηση των μοριακών μηχανισμών του SCLC μπορεί να βοηθήσει στον εντοπισμό βιοδεικτών πρόγνωσης και πιθανών στόχων για εξατομικευμένη θεραπεία, αντιμετωπίζοντας τις σημαντικές κλινικές προκλήσεις της νόσου.

Reference:

Andreas M. Matthaiou, Ioannis Tomos, Nikoleta Bizymi, Ioannis Vamvakaris, Nektarios Anagnostopoulos, Aikaterini Papadopoulou, Kalliopi Angelou, Grigoris Stratakos, Adamantia Liapikou

SMARCA4 deficiency in small cell lung cancer: A case report and narrative review of the literature.

Biomol Biomed [Internet]. 2025 Jan. 27 [cited 2025 Mar. 28];

Available from: https://www.bjbms.org/ojs/index.php/bjbms/article/view/11154

And don’t forget!

We invite submissions for our upcoming thematic issues, including:

More news: Blog

Editor: Merima Hadžić

Be the first to comment

Leave a Reply