Molecular aspects of Angelman Syndrome: New insights

La sindrome di Angelman (SA): Nuove Prospettive Molecolari e Terapeutiche

La sindrome di Angelman (SA) è una rara malattia neurogenetica che colpisce tra le 15.000 e le 500.000 persone nel mondo. Descritta per la prima volta dal medico britannico Harry Angelman nel 1965, questa condizione è caratterizzata da gravi ritardi dello sviluppo, deficit motori, assenza del linguaggio, epilessia e un profilo comportamentale distintivo — in particolare risate frequenti e un atteggiamento costantemente felice. Nonostante una storia prenatale e alla nascita normale, i segnali di allarme nello sviluppo compaiono intorno ai sei mesi di età. Tuttavia, la diagnosi è spesso tardiva a causa della sovrapposizione sintomatologica con altri disturbi neuroevolutivi.

Negli ultimi decenni, la ricerca ha identificato una chiara base genetica per la SA, legata alla disfunzione del gene UBE3A sul cromosoma 15. Questo gene svolge un ruolo cruciale nella funzione cerebrale, ma nei neuroni viene espresso solo dalla copia materna a causa di un meccanismo chiamato imprinting genomico. Quando questa copia materna è assente o non funzionale, come nella SA, il gene è silente nel cervello, causando i sintomi della malattia.

Una recente rassegna di Jacqueline Fátima Martins de Almeida, Ilaria Tonazzini e Simona Daniele dell’Università di Pisa e del NEST-CNR esplora nuove scoperte molecolari nella SA, sottolineando la necessità di terapie che vadano oltre il solo trattamento sintomatico.

Meccanismi Molecolari alla Base della SA

Il nucleo della sindrome di Angelman è la perdita dell’espressione funzionale del gene UBE3A materno. Nella maggior parte delle cellule, entrambi gli alleli (materno e paterno) dei geni sono attivi, ma nei neuroni il gene paterno UBE3A è naturalmente silenziato. Questo silenziamento è regolato da meccanismi epigenetici, in particolare dalla metilazione del DNA e dall’azione di un RNA lungo non codificante chiamato SNHG14 (precedentemente UBE3A-ATS).

Il trascritto SNHG14 ha origine dall’allele paterno e si sovrappone al gene UBE3A in direzione inversa. Durante la trascrizione, interferisce con l’espressione del gene UBE3A, in un meccanismo definito “collisione trascrizionale”. Quando la trascrizione di SNHG14 si estende nella regione di UBE3A, le RNA polimerasi si scontrano, causando la troncatura e la degradazione del trascritto UBE3A paterno.

Pertanto, qualsiasi perdita della copia materna di UBE3A — per delezione, mutazione o difetto di imprinting — comporta l’assenza totale di attività del gene nei neuroni.

Classificazioni Genetiche: Capire le Cause

Gli autori descrivono cinque classi molecolari della SA, basate sul meccanismo genetico sottostante:

• Classe I: Grandi delezioni nella regione 15q11-q13 materna (70–85% dei casi)

• Classe II: Disomia uniparentale paterna (2–5%)

• Classe III: Difetti di imprinting (3–5%)

• Classe IV: Mutazioni del gene UBE3A (10–30%)

• Classe V: Casi con caratteristiche cliniche della SA ma causa genetica sconosciuta

Un utile algoritmo diagnostico inizia con l’analisi della metilazione del DNA nel centro di imprinting. In base ai risultati, test successivi come FISH o il sequenziamento possono identificare il sottotipo specifico. Secondo gli autori, questa classificazione è importante perché il sottotipo molecolare influenza l’andamento clinico e le strategie terapeutiche.

Epigenetica e Nuove Strade Terapeutiche

Uno degli aspetti innovativi di questa revisione è l’attenzione alla regolazione epigenetica e alla scarsità di strategie terapeutiche che la prendano di mira.

Gli autori descrivono esperimenti in cui l’inibizione di SNHG14 riattiva l’allele paterno di UBE3A. Nei topi, il trattamento con topotecano, un inibitore della topoisomerasi I, ha ridotto la trascrizione di SNHG14, ripristinando parzialmente l’espressione di UBE3A. Tuttavia, questo approccio è poco specifico e coinvolge anche altri geni.

Più promettenti sono gli oligonucleotidi antisenso (ASO) mirati a SNHG14. Questa strategia silenzia l’RNA interferente e libera l’espressione del gene paterno. La rassegna cita due trial clinici in corso (GeneTx NCT04259281 e Roche NCT04428281) che utilizzano ASO, con risultati preliminari incoraggianti nei primati.

Perché UBE3A È Importante per il Cervello

UBE3A codifica una E3 ubiquitina ligasi, un enzima che etichetta le proteine per la degradazione, regolando processi fondamentali come il ciclo cellulare, la segnalazione e la funzione sinaptica.

In particolare, UBE3A è coinvolto in:

• Regolazione della dopamina: Studi sulla Drosophila mostrano che UBE3A aumenta l’attività della GTP cicloidrolasi I, influenzando la sintesi di dopamina.

• Ritmo circadiano: Regola la proteina BMAL1, un componente centrale dell’orologio biologico.

• Plasticità neuronale: Interagisce con proteine come ECT2 ed Ephexin 5, coinvolte nell’apprendimento e nella memoria.

• Segnalazione ormonale steroidea: Agisce come coattivatore per diversi recettori, inclusi quelli degli estrogeni e degli ormoni tiroidei.

La perdita di UBE3A altera questi sistemi, spiegando le ampie disfunzioni neurologiche nella SA.

Vie di Segnalazione Compromesse nella SA

Diversi percorsi di segnalazione vengono compromessi in assenza di UBE3A:

• MAPK/ERK: Fondamentale per la memoria, mostra ridotta attivazione nei modelli murini di SA dopo stimolazione neuronale.

• JNK: L’aumento dell’attività di questa via di segnalazione da stress può contribuire alla neurodegenerazione.

• Segnalazione del calcio: Una diminuzione del miRNA-708, che regola l’equilibrio del calcio, provoca alterazioni intracellulari.

• Segnalazione dell’adenosina: L’aumento del recettore A2A nell’ippocampo compromette la plasticità sinaptica. Bloccarlo ha mostrato effetti terapeutici nei topi.

Queste alterazioni suggeriscono che la SA non è solo un disturbo da silenziamento genico, ma anche un disordine di rete complesso. Una terapia efficace dovrà probabilmente intervenire su più sistemi contemporaneamente.

Prospettive Future: Direzioni della Ricerca

Gli autori sostengono che, sebbene il ripristino dell’espressione paterna di UBE3A rimanga l’obiettivo principale, è altrettanto importante modulare i percorsi di segnalazione alterati dalla sua assenza. Come concludono:

“Considerate le ampie interazioni di UBE3A con altre proteine cerebrali, è altrettanto importante modulare i percorsi di segnalazione anomali per ottenere una terapia combinata più efficace.”

Si sottolinea l’importanza di studiare gli squilibri nell’espressione recettoriale e sviluppare terapie personalizzate in base al sottotipo molecolare.

Conclusioni

Questa rassegna offre un aggiornamento importante sulla sindrome di Angelman, collegando decenni di ricerche genetiche con strategie epigenetiche emergenti. Mappando il complesso panorama molecolare della SA, si apre la strada a terapie più mirate e potenzialmente trasformative.

Con il progresso della ricerca, trattamenti che combinano la riattivazione genica con la modulazione dei pathway disfunzionali potrebbero finalmente offrire una speranza che vada oltre la semplice gestione dei sintomi.