How Genetics and Epigenetics Shape Periodontal Disease

Understanding Periodontitis: More Than Just Bacteria

Periodontitis is a long-lasting inflammatory disease that damages the tissues holding teeth in place and can lead to tooth loss. It begins with a harmful biofilm of bacteria, but the type or amount of bacteria alone doesn’t explain why some people develop severe disease. While most individuals are resilient, others show a stronger response to bacterial exposure. Periodontitis is polygenic, meaning that many small genetic factors combine over time with environmental and behavioral influences to shape disease outcomes.

In a recent review, researchers argue that genetic variants and epigenetic regulation—particularly DNA methylation—are key to understanding why clinical outcomes vary. The authors emphasize the critical role of these factors in the development of periodontitis.

The Role of Epigenetics in Periodontal Disease

Traditional genetics focuses on inherited genetic variants that contribute to risk. Recent studies have identified new genetic risk loci for periodontitis, including MTND1P5 and SHISA9, as well as signals near WHAMM and CpG sites influenced by variants in ZNF804A. These findings help to expand our understanding of the pathways involved in periodontitis.

However, genes alone are not the whole story. Epigenetics controls gene expression without altering the DNA sequence, responding to environmental cues and microbial challenges. Epigenetic mechanisms include:

• DNA methylation: Chemical tags that usually silence gene expression. These changes can be influenced by factors like tobacco use, infection, and inflammation.

• Histone modifications: Changes to proteins around which DNA is wrapped, affecting how genes are expressed.

• Non-coding RNAs (ncRNAs): Small molecules that regulate gene activity.

Together, these mechanisms shape immune responses and tissue repair in the gums. For example, hypomethylation often leads to higher gene expression, while hypermethylation silences genes. Studies have shown that bacterial exposure can drive methylation changes in genes like RUNX2, which are important for bone formation, linking microbial signals to impaired tissue repair.

Key Findings: Genetic and Epigenetic Links

• New Genetic Loci: The identification of MTND1P5 and SHISA9 as new risk loci for periodontitis adds important insights into disease susceptibility and suggests that some methylation patterns are controlled by genetic factors.

• Epigenetic Regulation of Inflammation: DNA methylation and histone modifications are shown to influence inflammatory pathways in the gums, helping to explain differences in tissue damage and healing.

• Non-coding RNAs as Biomarkers: Non-coding RNAs, such as miR-146a, are differentially expressed in periodontitis and correlate with key inflammatory markers like TNF-α and IL-6. This suggests their potential use as biomarkers for diagnosis and treatment monitoring.

Environmental Factors and Their Impact on Epigenetics

Lifestyle factors, particularly smoking, leave a molecular imprint on the genome. Smoking has been linked to changes in DNA methylation patterns, which are associated with more severe forms of periodontitis. In gingival tissues, methylation patterns at genes like TLR2 and TLR4 show differences between healthy and diseased tissue, suggesting that smoking plays a role in regulating gene expression in the gums.

Nutritional factors, such as folate intake, may also influence DNA methylation and impact periodontal disease progression. These findings emphasize the importance of environmental factors in shaping the molecular landscape of periodontitis.

Advancing Biomarkers for Early Detection and Treatment

Two promising types of biomarkers have emerged from this research:

• Protein Markers: MMP-8, an enzyme involved in tissue breakdown, and myeloperoxidase (MPO), a marker of inflammation, show strong potential for differentiating between healthy and diseased gum tissues. The active form of MMP-8 (aMMP-8) is already being explored for point-of-care testing.

• RNA Markers: Changes in miRNA profiles, especially in saliva and gingival crevicular fluid, could be used to detect and monitor periodontitis. For example, miRNAs like miR-381-3p and miR-143-3p correlate with disease severity and may be useful in diagnosing the condition.

Despite their promise, these biomarkers still require standardization in sampling and lab procedures before they can be widely used in clinical practice.

Looking Ahead: Multi-Omics and Personalized Approaches

The future of periodontal research lies in multi-omics approaches, which combine genomics, methylomics, transcriptomics, proteomics, and metabolomics to better understand the disease. These integrative methods will help clarify how the disease progresses, improve early detection, and enable more personalized treatment strategies.

By combining molecular data with clinical findings, the field of periodontology is moving towards precision medicine—where care is tailored to individual risk profiles.

Research Implications for the Field

• Gene and Epigenetic Interactions: New genetic loci, like MTND1P5 and SHISA9, along with epigenetic modifications, provide new targets for understanding periodontitis. Future studies should explore the connections between genetic variants, methylation changes, and gene expression in gum tissues.

• Cell-Specific Epigenetics: Epigenetic changes are tissue- and cell-specific. It’s important to account for the origin of tissue samples when studying epigenetic regulation in periodontitis.

• Host-Microbe Interactions: Bacterial products, such as lipopolysaccharides, can alter DNA methylation and affect genes involved in bone formation. These dynamics should be modeled both in vitro and in vivo to understand disease mechanisms better.

• Biomarker Validation: Although biomarkers like aMMP-8 and miRNAs show promise, more research is needed to validate their use in diverse populations and under standardized conditions.

• Ethnic Diversity in Research: Large, multi-ethnic cohorts are crucial for confirming the genetic and epigenetic findings and ensuring they apply broadly across different populations.

Key Takeaways for Researchers

• Periodontitis results from both microbial factors and the host’s genetic and epigenetic responses, not just the bacterial load.

• New loci such as MTND1P5 and SHISA9 help expand our understanding of genetic risk, while epigenetic changes contribute to disease progression.

• Environmental factors, particularly smoking, influence DNA methylation and exacerbate disease severity.

• Biomarkers like aMMP-8 and miRNAs hold promise for diagnostic use but need further validation.

• Multi-omics approaches will be essential for advancing personalized treatment strategies in periodontics.

In Conclusion

This review highlights the growing importance of genetics and epigenetics in understanding periodontitis. The integration of new genetic loci and epigenetic markers offers exciting possibilities for diagnosing and treating gum disease in a more personalized way. However, more work is needed to refine these tools and validate their clinical utility.

 

The translation of the preceding English text in Italian:

 

Comprendere la Parodontite: Più di Semplici Batteri

La parodontite è una malattia infiammatoria cronica che danneggia i tessuti di supporto dei denti e può portare alla perdita degli stessi. Ha origine da un biofilm batterico dannoso, ma il tipo o la quantità di batteri da soli non spiegano perché alcune persone sviluppino forme gravi della malattia. Mentre la maggior parte degli individui è resistente, altri mostrano una risposta più intensa all’esposizione batterica. La parodontite è una malattia poligenica, il che significa che numerosi piccoli fattori genetici si combinano nel tempo con influenze ambientali e comportamentali per determinare gli esiti clinici.

In una recente revisione, i ricercatori sostengono che le varianti genetiche e la regolazione epigenetica — in particolare la metilazione del DNA — siano fondamentali per comprendere perché gli esiti clinici variano tra gli individui. Gli autori sottolineano il ruolo cruciale di questi fattori nello sviluppo della parodontite.

Il Ruolo dell’Epigenetica nella Malattia Parodontale

La genetica tradizionale si concentra sulle varianti ereditarie che contribuiscono al rischio. Studi recenti hanno identificato nuovi loci genetici associati alla parodontite, tra cui MTND1P5 e SHISA9, oltre a segnali vicini a WHAMM e siti CpG influenzati da varianti in ZNF804A. Queste scoperte ampliano la nostra comprensione dei meccanismi coinvolti nella parodontite.

Tuttavia, i geni da soli non raccontano l’intera storia. L’epigenetica regola l’espressione genica senza alterare la sequenza del DNA, rispondendo a stimoli ambientali e sfide microbiche. I principali meccanismi epigenetici includono:

• Metilazione del DNA: marcatori chimici che di solito silenziano l’espressione genica. Queste modifiche possono essere influenzate da fattori come il fumo, le infezioni e l’infiammazione.

• Modificazioni degli istoni: cambiamenti nelle proteine attorno alle quali il DNA è avvolto, che influenzano l’attività dei geni.

• RNA non codificanti (ncRNA): piccole molecole che regolano l’attività genica.

Insieme, questi meccanismi modellano le risposte immunitarie e la riparazione tissutale nelle gengive. Ad esempio, l’ipometilazione porta spesso a un’aumentata espressione genica, mentre l’ipermetilazione silenzia i geni. Studi hanno dimostrato che l’esposizione batterica può indurre cambiamenti di metilazione in geni come RUNX2, importanti per la formazione ossea, collegando i segnali microbici a una ridotta capacità di riparazione dei tessuti.

Risultati Chiave: Collegamenti Genetici ed Epigenetici

• Nuovi Loci Genetici: L’identificazione di MTND1P5 e SHISA9 come nuovi loci di rischio per la parodontite fornisce importanti spunti sulla suscettibilità alla malattia e suggerisce che alcuni schemi di metilazione siano controllati da fattori genetici.

• Regolazione Epigenetica dell’Infiammazione: La metilazione del DNA e le modificazioni istoniche influenzano le vie infiammatorie gengivali, contribuendo a spiegare le differenze nel danno e nella guarigione dei tessuti.

• RNA non Codificanti come Biomarcatori: Gli ncRNA, come miR-146a, mostrano un’espressione differenziale nella parodontite e correlano con importanti marker infiammatori come TNF-α e IL-6, suggerendone l’uso potenziale come biomarcatori per diagnosi e monitoraggio terapeutico.

Fattori Ambientali e il Loro Impatto sull’Epigenetica

I fattori di stile di vita, in particolare il fumo, lasciano un’impronta molecolare sul genoma. Il fumo è stato associato a cambiamenti nei pattern di metilazione del DNA, collegati a forme più gravi di parodontite. Nei tessuti gengivali, i pattern di metilazione di geni come TLR2 e TLR4 mostrano differenze tra tessuti sani e malati, suggerendo che il fumo possa regolare l’espressione genica nelle gengive.

Anche fattori nutrizionali, come l’assunzione di folati, possono influenzare la metilazione del DNA e incidere sulla progressione della malattia parodontale. Queste scoperte sottolineano l’importanza dei fattori ambientali nel plasmare il paesaggio molecolare della parodontite.

Avanzamenti nei Biomarcatori per la Diagnosi Precoce e il Trattamento

Dalla ricerca emergono due principali tipi di biomarcatori promettenti:

• Marcatori Proteici: L’enzima MMP-8, coinvolto nella degradazione tissutale, e mieloperossidasi (MPO), un marker di infiammazione, mostrano un forte potenziale nel distinguere tra tessuti gengivali sani e malati. La forma attiva di MMP-8 (aMMP-8) è già oggetto di studi per test rapidi “point-of-care”.

• Marcatori a RNA: Le variazioni nei profili di miRNA, specialmente nella saliva e nel fluido crevicolare gengivale, potrebbero essere utilizzate per rilevare e monitorare la parodontite. Ad esempio, miR-381-3p e miR-143-3p correlano con la gravità della malattia e potrebbero essere utili nella diagnosi.

Nonostante il loro potenziale, questi biomarcatori richiedono ancora una standardizzazione nei protocolli di campionamento e di laboratorio prima di essere applicati su larga scala nella pratica clinica.

Guardando al Futuro: Approcci Multi-Omici e Personalizzati

Il futuro della ricerca parodontale risiede negli approcci multi-omici, che combinano genomica, metilomica, trascrittomica, proteomica e metabolomica per comprendere meglio la malattia. Questi metodi integrativi aiuteranno a chiarire la progressione della parodontite, migliorare la diagnosi precoce e consentire strategie terapeutiche più personalizzate.

Combinando i dati molecolari con le osservazioni cliniche, il campo della parodontologia si sta muovendo verso una medicina di precisione, in cui le cure sono adattate ai profili di rischio individuali.

Implicazioni per la Ricerca

• Interazioni tra Geni ed Epigenetica: I nuovi loci genetici, come MTND1P5 e SHISA9, insieme alle modificazioni epigenetiche, offrono nuovi bersagli per comprendere la parodontite. Studi futuri dovrebbero esplorare i legami tra varianti genetiche, cambiamenti di metilazione ed espressione genica nei tessuti gengivali.

• Epigenetica Cellula-Specifica: Le modificazioni epigenetiche sono specifiche per tipo di tessuto e di cellula. È importante considerare l’origine dei campioni nei futuri studi.

• Interazioni Ospite-Microrganismo: I prodotti batterici, come i lipopolisaccaridi, possono modificare la metilazione del DNA e influenzare geni coinvolti nella formazione ossea. Queste dinamiche dovrebbero essere studiate sia in vitro che in vivo per comprendere meglio i meccanismi della malattia.

• Validazione dei Biomarcatori: Sebbene biomarcatori come aMMP-8 e miRNA siano promettenti, sono necessari ulteriori studi per confermarne l’utilizzo in popolazioni diverse e in condizioni standardizzate.

• Diversità Etnica nella Ricerca: Grandi coorti multi-etniche sono essenziali per confermare i risultati genetici ed epigenetici e garantirne l’applicabilità a diverse popolazioni.

Punti Chiave per i Ricercatori

• La parodontite deriva sia da fattori microbici sia dalle risposte genetiche ed epigenetiche dell’ospite, non solo dal carico batterico.

• Nuovi loci come MTND1P5 e SHISA9 ampliano la comprensione del rischio genetico, mentre i cambiamenti epigenetici contribuiscono alla progressione della malattia.

• I fattori ambientali, in particolare il fumo, influenzano la metilazione del DNA e aggravano la gravità della malattia.

• Biomarcatori come aMMP-8 e miRNA sono promettenti per la diagnosi, ma necessitano di ulteriore validazione.

• Gli approcci multi-omici saranno fondamentali per sviluppare strategie terapeutiche personalizzate in parodontologia.

In Conclusione

Questa revisione evidenzia l’importanza crescente della genetica e dell’epigenetica nella comprensione della parodontite. L’integrazione di nuovi loci genetici e marcatori epigenetici offre prospettive entusiasmanti per diagnosticare e trattare la malattia gengivale in modo più personalizzato. Tuttavia, è necessario un ulteriore lavoro per perfezionare questi strumenti e convalidarne l’utilità clinica.

---

Reference:

Elena Jovanova, Angela Angjelova, Alessandro Polizzi, Gaetano Isola

The role of genome-wide DNA methylation and polymorphisms in periodontitis etiology: A narrative review.

Biomol Biomed [Internet]. 2025 Jul. 3 [cited 2025 Oct. 8];

Available from: https://www.bjbms.org/ojs/index.php/bjbms/article/view/12646

---

Additional information:

We invite submissions for our upcoming thematic issues, including:

• Immune Prediction and Prognostic Biomarkers in Immuno-Oncology
• Artificial Intelligence and Machine Learning in disease diagnosis and treatment target identification

More news: Blog

Editor: Merima Hadžić