Understanding Sensorineural Hearing Loss
Sensorineural hearing loss (SNHL) is the most common type of hearing impairment worldwide. According to the World Health Organization, approximately 6% of the global population experiences some form of hearing loss. SNHL can significantly impact speech, communication, cognition, and quality of life, affecting social interaction, education, and employment.
Hearing depends on the function of the organ of Corti, a structure located in the cochlea. This organ contains approximately 15,000 specialized sensory cells—inner and outer hair cells—that convert sound vibrations into electrical signals sent to the brain. These cells interact with the tectorial membrane and are supported by a specific pattern of surrounding cells. However, in mammals, these cells lose their regenerative capacity during embryonic development, between days E13 and E15. After this point, any damage to hair cells becomes irreversible.
SNHL may be caused by prolonged exposure to loud noise, ototoxic drugs such as aminoglycosides and chemotherapy agents, or genetic and autoimmune conditions. Current treatment options rely on devices like hearing aids and cochlear implants (CI). While these tools help improve auditory perception, they do not restore natural hearing. CI, for example, bypasses damaged hair cells to stimulate auditory neurons directly but may also damage remaining hearing and impair the perception of music and speech in noisy environments.
Alternative treatments such as corticosteroids or gene therapy have been explored but are limited by side effects and delivery challenges. Therefore, the need for regenerative therapies that can repair or replace damaged cochlear cells remains critical.
Stem Cells and the Inner Ear: Promise and Challenges
Stem cell therapy has been proposed as a possible avenue for regenerating damaged auditory cells. Embryonic stem cells (ESCs) and induced pluripotent stem cells (iPSCs) offer broad differentiation capabilities but are limited by ethical concerns and risks such as tumorigenicity and immune rejection.
Mesenchymal stem cells (MSCs) provide a more practical option. These multipotent cells can be isolated from bone marrow, umbilical cords, and other tissues. MSCs possess regenerative and immunomodulatory properties and are relatively easy to culture and manipulate. Importantly, they can also differentiate into neuron-like cells, making them suitable candidates for inner ear therapies.
Research has shown that MSCs can be induced in vitro to express markers of hair cell progenitors and supporting cells, although results vary. In vivo studies in mice, guinea pigs, and pigs have demonstrated that transplanted MSCs can improve auditory function by promoting regeneration in damaged cochlear structures or by modulating inflammatory pathways. For example, MSC transplantation led to the preservation of spiral ganglion neurons and partial recovery of hearing thresholds. However, the results depend heavily on the timing, cell source, delivery site, and species involved in the study.
The Rise of MSC-Derived Exosomes
A shift in focus has occurred in recent years—from using MSCs directly to exploring the therapeutic potential of their secreted products, particularly exosomes. These are nanoscale extracellular vesicles released by most eukaryotic cells. Exosomes are formed from endosomes and carry biologically active molecules such as proteins, lipids, and RNA.
Exosomes derived from MSCs (MSC-Exo) retain many of the beneficial properties of their parent cells but with significantly reduced risks. They are non-replicating, non-tumorigenic, and less likely to trigger immune responses. Because of their small size, exosomes can cross biological barriers such as the blood–brain barrier and blood–labyrinth barrier, making them suitable candidates for delivering therapies to otherwise inaccessible parts of the body like the inner ear.
These vesicles exert their effects by transferring their molecular cargo to recipient cells, influencing gene expression and promoting repair through paracrine signaling. Notably, they can modulate inflammation, reduce apoptosis, and support regeneration of damaged tissues.
Isolation and Engineering of Exosomes
The production and isolation of exosomes suitable for clinical use require careful consideration. Techniques such as ultracentrifugation, tangential flow filtration, and size-exclusion chromatography are commonly used. Some methods prioritize purity, while others offer higher yields. Combinations of techniques may improve both metrics.
Exosomes can also be engineered to enhance therapeutic effectiveness. They may be loaded with specific molecules before or after isolation using physical (e.g., electroporation), chemical (e.g., membrane permeabilization), or biological (e.g., cell transfection) methods. While promising, these approaches also face challenges, including ensuring consistency, avoiding unintended changes to MSC behavior, and meeting quality control standards for clinical applications.
What the Research Shows: Exosomes for Hearing Loss
Although clinical data remain limited, the use of MSC-derived exosomes for SNHL has shown promising results in preclinical models. In several studies, exosomes isolated from umbilical cord or bone marrow MSCs improved hearing thresholds, promoted hair cell survival, and reduced cochlear inflammation in mice and rats.
A study involving human umbilical cord MSC-exosomes showed improved survival and neurite growth in spiral ganglion neurons. In mice treated with cisplatin (a known ototoxic drug), exosomes reduced hair cell loss and reversed changes in cochlear gene expression. Similar effects were observed with exosomes administered via the round window membrane or directly into the cochlea.
In one clinical case, a patient receiving a cochlear implant also received intracochlear MSC-derived exosomes. After 24 months, speech intelligibility improved, and the treated side showed higher electrode impedance—suggesting possible modulation of the local tissue environment.
Many of these effects are attributed to exosome-mediated modulation of inflammatory pathways, reduction of oxidative stress, and support of tissue remodeling. For example, exosomes enriched in heat shock proteins reduced inflammation and cell death in cisplatin-damaged cochlear explants. Other studies showed that exosomes containing specific microRNAs prevented damage caused by neomycin or ischemia.
Future Outlook
The findings reviewed in this article point to a consistent trend: MSC-derived exosomes protect inner ear cells from damage and promote repair, regardless of the exosome source or delivery method. However, translating these findings into clinical treatments will require standardized protocols, safety evaluations, and larger studies to confirm efficacy.
As of the article’s publication, no completed clinical trials have tested MSC-exosomes for hearing loss. The field must address key challenges including exosome heterogeneity, dosing standardization, large-scale production, and regulatory approval.
Conclusion
MSC-derived exosomes represent a promising step forward in the development of regenerative therapies for sensorineural hearing loss. Their ability to deliver protective and regenerative signals without the risks associated with live cell transplantation offers a potential new pathway for inner ear therapy. However, more robust clinical studies and optimized production strategies are needed before these therapies can become part of standard medical practice.
The translation of the preceding English text in Romanian:
Înțelegerea pierderii de auz neurosenzoriale
Pierderea de auz neurosenzorială (SNHL) este cel mai frecvent tip de afectare a auzului la nivel mondial. Conform Organizației Mondiale a Sănătății, aproximativ 6% din populația globală experimentează o formă de pierdere a auzului. SNHL poate afecta semnificativ vorbirea, comunicarea, cogniția și calitatea vieții, influențând interacțiunile sociale, educația și angajarea profesională.
Auzul depinde de funcția organului Corti, o structură situată în cohlee. Acest organ conține aproximativ 15.000 de celule senzoriale specializate — celulele ciliate interne și externe — care transformă vibrațiile sonore în semnale electrice trimise către creier. Aceste celule interacționează cu membrana tectorială și sunt susținute de un model specific de celule înconjurătoare. Totuși, la mamifere, aceste celule își pierd capacitatea de regenerare în timpul dezvoltării embrionare, între zilele E13 și E15. După acest punct, orice deteriorare a celulelor ciliate devine ireversibilă.
SNHL poate fi cauzată de expunerea prelungită la zgomote puternice, medicamente ototoxice precum aminoglicozidele și agenții chimioterapici, sau de condiții genetice și autoimune. Opțiunile actuale de tratament se bazează pe dispozitive precum aparatele auditive și implanturile cohleare (CI). Deși aceste dispozitive îmbunătățesc percepția auditivă, ele nu restabilesc auzul natural. CI, de exemplu, ocolește celulele ciliate deteriorate pentru a stimula direct neuronii auditivi, dar poate deteriora auzul rămas și poate afecta percepția muzicii și a vorbirii în medii zgomotoase.
Tratamente alternative precum corticosteroizii sau terapia genică au fost explorate, însă sunt limitate de efecte adverse și provocări legate de livrare. Prin urmare, necesitatea terapiilor regenerative capabile să repare sau să înlocuiască celulele cohleare deteriorate rămâne critică.
Celulele stem și urechea internă: promisiuni și provocări
Terapia cu celule stem a fost propusă ca o posibilă cale pentru regenerarea celulelor auditive deteriorate. Celulele stem embrionare (ESCs) și celulele stem pluripotente induse (iPSCs) oferă capacități largi de diferențiere, dar sunt limitate de preocupări etice și riscuri precum tumorigenicitatea și respingerea imună.
Celulele stem mezenchimale (MSCs) oferă o opțiune mai practică. Aceste celule multipotente pot fi izolate din măduva osoasă, cordonul ombilical și alte țesuturi. MSC-urile posedă proprietăți regenerative și imunomodulatoare și sunt relativ ușor de cultivat și manipulat. Important, ele pot de asemenea să se diferențieze în celule asemănătoare neuronilor, făcându-le candidați potriviți pentru terapiile urechii interne.
Cercetările au arătat că MSC-urile pot fi induse in vitro să exprime markeri ai progenitorilor de celule ciliate și ai celulelor de susținere, deși rezultatele variază. Studii in vivo pe șoareci, porcușori de Guineea și porci au demonstrat că transplantarea MSC-urilor poate îmbunătăți funcția auditivă prin promovarea regenerării structurilor cohleare deteriorate sau prin modularea căilor inflamatorii. De exemplu, transplantul de MSC-uri a condus la conservarea neuronilor ganglionului spiralat și la o recuperare parțială a pragurilor auditive. Totuși, rezultatele depind puternic de momentul intervenției, sursa celulară, locul de livrare și specia implicată.
Ascensiunea exozomilor derivați din MSC
În ultimii ani, s-a produs o schimbare de focus — de la utilizarea directă a MSC-urilor către explorarea potențialului terapeutic al produselor lor secretate, în special exozomii. Aceștia sunt vezicule extracelulare de scară nanometrică, eliberate de majoritatea celulelor eucariote. Exozomii se formează din endozomi și transportă molecule biologic active precum proteine, lipide și ARN.
Exozomii derivați din MSC-uri (MSC-Exo) păstrează multe dintre proprietățile benefice ale celulelor părinte, dar cu riscuri semnificativ reduse. Sunt non-replicativi, non-tumorigenici și mai puțin susceptibili să declanșeze răspunsuri imune. Datorită dimensiunii lor mici, exozomii pot traversa bariere biologice precum bariera sânge–creier și bariera sânge–labirint, făcându-i candidați ideali pentru livrarea terapiilor către părți altfel inaccesibile ale corpului, precum urechea internă.
Aceste vezicule își exercită efectele prin transferul încărcăturii lor moleculare către celulele receptoare, influențând expresia genică și promovând repararea prin semnalizare paracrină. Remarcabil, ele pot modula inflamația, reduce apoptoza și susține regenerarea țesuturilor deteriorate.
Izolarea și ingineria exozomilor
Producția și izolarea exozomilor adecvați pentru utilizare clinică necesită o atenție deosebită. Tehnici precum ultracentrifugarea, filtrarea în flux tangențial și cromatografia prin excludere moleculară sunt frecvent utilizate. Unele metode prioritizează puritatea, în timp ce altele oferă randamente mai mari. Combinația tehnicilor poate îmbunătăți ambii parametri.
Exozomii pot fi de asemenea inginerizați pentru a spori eficiența terapeutică. Ei pot fi încărcați cu molecule specifice înainte sau după izolare folosind metode fizice (ex. electroporare), chimice (ex. permeabilizarea membranei) sau biologice (ex. transfecția celulelor). Deși promițătoare, aceste abordări întâmpină provocări, inclusiv asigurarea consistenței, evitarea modificărilor nedorite ale comportamentului MSC-urilor și respectarea standardelor de control al calității pentru aplicații clinice.
Ce arată cercetările: exozomi pentru pierderea auzului
Deși datele clinice rămân limitate, utilizarea exozomilor derivați din MSC pentru SNHL a demonstrat rezultate promițătoare în modelele preclinice. În mai multe studii, exozomii izolați din MSC-uri de cordon ombilical sau măduvă osoasă au îmbunătățit pragurile auditive, au promovat supraviețuirea celulelor ciliate și au redus inflamația cohleară la șoareci și șobolani.
Un studiu cu exozomi umani derivați din MSC-uri de cordon ombilical a demonstrat o supraviețuire îmbunătățită și o creștere a neuritelor neuronilor ganglionului spiralat. La șoareci tratați cu cisplatin (un agent ototoxic cunoscut), exozomii au redus pierderea celulelor ciliate și au inversat modificările de expresie genică cohleare. Efecte similare au fost observate cu exozomi administrați prin membrana ferestrei rotunde sau direct în cohlee.
Într-un caz clinic, un pacient care a primit un implant cohlear a beneficiat și de administrarea intracohleară de exozomi derivați din MSC. După 24 de luni, s-a observat o îmbunătățire a inteligenței verbale și o creștere a impedanței electrozilor pe partea tratată — sugerând o posibilă modulare a mediului tisular local.
Multe dintre aceste efecte sunt atribuite modulației căilor inflamatorii de către exozomi, reducerii stresului oxidativ și sprijinirii remodelării tisulare. De exemplu, exozomii îmbogățiți în proteine de șoc termic au redus inflamația și moartea celulară în explantele cohleare deteriorate de cisplatină. Alte studii au arătat că exozomii care conțin anumite microARN-uri au prevenit deteriorările cauzate de neomicină sau ischemie.
Perspective de viitor
Rezultatele analizate în acest articol indică o tendință constantă: exozomii derivați din MSC protejează celulele urechii interne de deteriorare și promovează repararea, indiferent de sursa exozomilor sau de metoda de livrare. Cu toate acestea, transpunerea acestor descoperiri în tratamente clinice va necesita protocoale standardizate, evaluări de siguranță și studii mai ample pentru confirmarea eficacității.
Până la data publicării articolului, nu existau studii clinice finalizate care să testeze exozomii MSC pentru pierderea auzului. Domeniul trebuie să abordeze provocări esențiale, inclusiv heterogenitatea exozomilor, standardizarea dozelor, producția la scară largă și aprobarea de reglementare.
Concluzie
Exozomii derivați din MSC reprezintă un pas promițător în dezvoltarea terapiilor regenerative pentru pierderea de auz neurosenzorială. Capacitatea lor de a livra semnale protectoare și regenerative fără riscurile asociate transplantului celular viu oferă o cale nouă potențială pentru terapia urechii interne. Totuși, sunt necesare studii clinice mai robuste și strategii de producție optimizate înainte ca aceste terapii să poată deveni parte din practica medicală standard.
Reference:
Maria Perde-Schrepler, Ioana Brie, Alma Maniu
Mesenchymal stem cell- derived exosomes as cell-free therapeutics for sensorineural hearing loss.
Biomol Biomed [Internet]. 2025 Mar. 6 [cited 2025 Apr. 28];
Available from: https://www.bjbms.org/ojs/index.php/bjbms/article/view/11517
And don’t forget!
We invite submissions for our upcoming thematic issues, including:
- Immune Prediction and Prognostic Biomarkers in Immuno-Oncology
- Artificial Intelligence and Machine Learning in disease diagnosis and treatment target identification
- Insulin for Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus: Pathophysiology, Complications and Treatment
- Cell-based Therapeutics
More news: Blog
Editor: Merima Hadžić
Leave a Reply