New Research Connects DPP4 Levels and Genetic Variant to Fatty Liver in Subclinical Atherosclerosis
Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Growing Concern
Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is one of the most widespread liver conditions globally. It is defined by an excessive buildup of fat in the liver not caused by alcohol consumption. The global prevalence of NAFLD is estimated to range between 6% and 35%, and it is commonly associated with metabolic disorders such as obesity, insulin resistance, and type 2 diabetes.
Beyond the liver, NAFLD has broader health implications. It is closely linked to early signs of cardiovascular disease, including coronary artery calcification and subclinical atherosclerosis. Studies have shown that NAFLD increases arterial stiffness and thickening of artery walls—important early markers of heart disease. Even after adjusting for other risk factors like age, body mass index (BMI), and lifestyle habits, people with fatty liver often show signs of increased cardiovascular risk.
In particular, recent evidence points to a strong connection between fatty liver and markers of atherosclerosis, including carotid intima-media thickness and brachial-ankle pulse wave velocity. Inflammation, oxidative stress, and insulin resistance are thought to drive these changes, further establishing NAFLD as a condition that impacts both liver and heart health.
Focus of the Study: DPP4 and Its Genetic Variant
A new study conducted by researchers at the Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, Mexico City, examined whether a specific enzyme—dipeptidyl peptidase-4 (DPP4)—and its genetic variant rs17574 are linked to fatty liver in individuals with subclinical atherosclerosis (SA).
DPP4, also known as CD26, is an enzyme involved in glucose regulation, lipid metabolism, and immune response. Elevated DPP4 levels have been observed in people with obesity, type 2 diabetes, and coronary artery disease. The gene coding for DPP4 is located on chromosome 2 and shows several variations, including rs17574, which may influence how much of the enzyme is present in the body.
Study Design and Population
This analysis focused on 378 individuals with subclinical atherosclerosis, a condition characterized by the presence of coronary artery calcium without symptoms of cardiovascular disease. All participants were part of the larger GEA (Genetics of Atherosclerotic Disease) Mexican cohort.
Out of these, 143 participants had fatty liver as diagnosed by computed tomography (CT), using a liver-to-spleen attenuation ratio of ≤1.0. The remaining 235 did not have fatty liver. All participants were free of clinical heart disease, cancer, thyroid or liver disease, and were of Mexican mestizo descent.
DPP4 Levels Slightly Higher in Fatty Liver Group
The study measured DPP4 serum concentrations and genotyped the rs17574 variant. Participants with fatty liver had slightly higher median DPP4 levels (128 ng/mL) compared to those without fatty liver (122 ng/mL), although this difference was not statistically significant overall (P = 0.067).
However, when the data were analyzed by genotype, a clearer pattern emerged. Among individuals with fatty liver:
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Those with the AA genotype had the highest DPP4 levels (134 ng/mL)
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AG genotype carriers had slightly lower levels (129 ng/mL)
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GG genotype carriers had the lowest levels (80 ng/mL)
→ This difference reached statistical significance (P = 0.019)
This suggests that DPP4 levels are influenced by genotype in the context of fatty liver.
GG Genotype Increases Risk of Fatty Liver
The researchers also assessed whether the rs17574 variant was linked to the likelihood of having fatty liver. They found that individuals with the GG genotype were significantly more likely to have fatty liver under both the recessive and codominant models.
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Recessive model: OR = 4.19, P = 0.037
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Codominant 2 model: OR = 4.35, P = 0.034
In the most fully adjusted statistical model—which accounted for age, sex, BMI, triglycerides, type 2 diabetes, alcohol intake, physical activity, and a second known genetic variant (PNPLA3 I148M)—each 10 ng/mL increase in DPP4 level was associated with a 6.2% increased chance of having fatty liver (P = 0.009).
Genetic Mechanism Behind the G Allele
Bioinformatic analysis provided insight into how the rs17574 G allele might affect DPP4 expression. According to the authors, this allele creates a new binding site for splicing regulatory proteins (SF2/ASF1 and SF2/ASF2). These proteins alter how the gene is processed, leading to different versions—or isoforms—of the DPP4 protein.
In individuals with the G allele, the shift in splicing may reduce the amount of soluble DPP4, leaving more of the enzyme anchored to the cell surface. This membrane-bound form plays a role in activating immune cells and promoting inflammation, both of which may contribute to fatty liver development.
Clinical Implications: A Step Toward Personalized Risk Assessment
While more research is needed, these findings support the idea that DPP4 concentration—and the rs17574 polymorphism—could be used to identify individuals at higher risk for fatty liver, particularly among those already showing signs of subclinical atherosclerosis.
This is especially relevant for populations with a high burden of metabolic disorders, such as type 2 diabetes and obesity. The study’s authors note that “to our knowledge, this is the first study to report on the interaction between DPP4 concentration and the DPP4 rs17574 polymorphism, as well as its association with fatty liver.”
By focusing on biochemical and genetic markers, clinicians may eventually be able to improve early detection and risk stratification, opening doors to more individualized prevention strategies.
Limitations and Future Directions
The authors acknowledge that their study is observational, so it cannot establish causality. Also, fatty liver was diagnosed using CT rather than liver biopsy or magnetic resonance spectroscopy, which are more sensitive methods. However, the imaging protocol was consistent and reproducible, and the results were adjusted for known genetic risk factors.
Further research is needed to confirm these findings in other populations and to evaluate whether measuring DPP4 levels or genotyping rs17574 could become part of routine clinical practice.
Conclusion
This study identifies a potential link between a common DPP4 gene variant and increased risk of fatty liver in people with subclinical signs of heart disease. It highlights the importance of considering both genetic and biochemical markers when assessing metabolic and cardiovascular health.
If confirmed in future studies, these insights could help shape more personalized approaches to identifying and managing fatty liver in at-risk individuals.
The translation of the preceding English text in Spanish:
Nueva Investigación Conecta los Niveles de DPP4 y una Variante Genética con Hígado Graso en Aterosclerosis Subclínica
Enfermedad por Hígado Graso No Alcohólico: Una Preocupación Creciente
La enfermedad por hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) es una de las afecciones hepáticas más comunes a nivel mundial. Se define por una acumulación excesiva de grasa en el hígado no causada por el consumo de alcohol. Se estima que la prevalencia global de NAFLD oscila entre el 6% y el 35%, y se asocia comúnmente con trastornos metabólicos como la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2.
Más allá del hígado, la NAFLD tiene implicaciones más amplias para la salud. Está estrechamente vinculada con signos tempranos de enfermedad cardiovascular, incluyendo la calcificación de las arterias coronarias y la aterosclerosis subclínica. Estudios han demostrado que la NAFLD incrementa la rigidez arterial y el engrosamiento de las paredes arteriales — marcadores tempranos importantes de enfermedad cardíaca. Incluso después de ajustar por otros factores de riesgo como edad, índice de masa corporal (IMC) y hábitos de estilo de vida, las personas con hígado graso suelen mostrar señales de riesgo cardiovascular aumentado.
En particular, evidencia reciente señala una fuerte conexión entre el hígado graso y marcadores de aterosclerosis, incluyendo el grosor íntima-media carotídeo y la velocidad de onda del pulso brazo-tobillo. Se cree que la inflamación, el estrés oxidativo y la resistencia a la insulina impulsan estos cambios, lo que refuerza la NAFLD como una afección que impacta tanto la salud hepática como la cardiovascular.
Enfoque del Estudio: DPP4 y su Variante Genética
Un nuevo estudio realizado por investigadores del Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, en la Ciudad de México, examinó si una enzima específica — dipeptidil peptidasa-4 (DPP4) — y su variante genética rs17574 están relacionadas con el hígado graso en individuos con aterosclerosis subclínica (AS).
La DPP4, también conocida como CD26, es una enzima involucrada en la regulación de la glucosa, el metabolismo lipídico y la respuesta inmunológica. Se han observado niveles elevados de DPP4 en personas con obesidad, diabetes tipo 2 y enfermedad arterial coronaria. El gen que codifica la DPP4 se encuentra en el cromosoma 2 y presenta varias variantes, incluida rs17574, que podría influir en la cantidad de enzima presente en el cuerpo.
Diseño del Estudio y Población
Este análisis se centró en 378 individuos con aterosclerosis subclínica, una condición caracterizada por la presencia de calcio en las arterias coronarias sin síntomas clínicos de enfermedad cardiovascular. Todos los participantes formaban parte de la cohorte mexicana GEA (Genética de la Enfermedad Aterosclerótica).
De ellos, 143 participantes presentaban hígado graso diagnosticado mediante tomografía computarizada (TC), utilizando una relación atenuación hígado-bazo de ≤1.0. Los 235 restantes no presentaban hígado graso. Todos los participantes estaban libres de enfermedad cardíaca clínica, cáncer, enfermedades tiroideas o hepáticas, y eran de ascendencia mestiza mexicana.
Niveles de DPP4 Ligeramente Más Altos en el Grupo con Hígado Graso
El estudio midió las concentraciones séricas de DPP4 y genotipificó la variante rs17574. Los participantes con hígado graso mostraron niveles medianos de DPP4 ligeramente más altos (128 ng/mL) en comparación con aquellos sin hígado graso (122 ng/mL), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa en general (P = 0.067).
Sin embargo, al analizar los datos por genotipo, emergió un patrón más claro. Entre los individuos con hígado graso:
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Aquellos con el genotipo AA tenían los niveles más altos de DPP4 (134 ng/mL)
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Portadores del genotipo AG tenían niveles ligeramente menores (129 ng/mL)
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Portadores del genotipo GG tenían los niveles más bajos (80 ng/mL)
→ Esta diferencia fue estadísticamente significativa (P = 0.019)
Esto sugiere que los niveles de DPP4 están influenciados por el genotipo en el contexto del hígado graso.
El Genotipo GG Aumenta el Riesgo de Hígado Graso
Los investigadores también evaluaron si la variante rs17574 estaba vinculada a una mayor probabilidad de tener hígado graso. Encontraron que los individuos con el genotipo GG tenían significativamente más probabilidad de presentar hígado graso bajo ambos modelos:
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Modelo recesivo: OR = 4.19, P = 0.037
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Modelo codominante 2: OR = 4.35, P = 0.034
En el modelo estadístico más completamente ajustado — que consideró edad, sexo, IMC, triglicéridos, diabetes tipo 2, consumo de alcohol, actividad física y una segunda variante genética conocida (PNPLA3 I148M) — cada incremento de 10 ng/mL en DPP4 se asoció con un aumento del 6.2% en la probabilidad de presentar hígado graso (P = 0.009).
Mecanismo Genético del Alelo G
El análisis bioinformático brindó información sobre cómo el alelo G de rs17574 podría afectar la expresión de DPP4. Según los autores, este alelo crea un nuevo sitio de unión para proteínas reguladoras del empalme (SF2/ASF1 y SF2/ASF2). Estas proteínas alteran cómo se procesa el gen, generando diferentes versiones — o isoformas — de la proteína DPP4.
En individuos con el alelo G, el cambio en el empalme puede reducir la cantidad de DPP4 soluble, dejando más enzima anclada a la membrana celular. Esta forma ligada a membrana participa en la activación de células inmunes y la promoción de la inflamación, lo que podría contribuir al desarrollo del hígado graso.
Implicaciones Clínicas: Un Paso Hacia la Evaluación Personalizada del Riesgo
Aunque se necesita más investigación, estos hallazgos apoyan la idea de que la concentración de DPP4 — y el polimorfismo rs17574 — podrían utilizarse para identificar a individuos con mayor riesgo de desarrollar hígado graso, especialmente entre quienes ya muestran signos de aterosclerosis subclínica.
Esto es particularmente relevante en poblaciones con alta carga de trastornos metabólicos, como la diabetes tipo 2 y la obesidad. Los autores del estudio señalan que “hasta donde sabemos, este es el primer estudio que informa sobre la interacción entre la concentración de DPP4 y el polimorfismo rs17574, así como su asociación con hígado graso”.
Al centrarse en marcadores bioquímicos y genéticos, los médicos podrían mejorar la detección temprana y la estratificación del riesgo, abriendo puertas a estrategias de prevención más individualizadas.
Limitaciones y Futuras Direcciones
Los autores reconocen que su estudio es de carácter observacional, por lo que no puede establecer causalidad. Además, el diagnóstico de hígado graso se realizó mediante TC en lugar de biopsia hepática o espectroscopia por resonancia magnética, que son métodos más sensibles. No obstante, el protocolo de imagen fue consistente y reproducible, y los resultados fueron ajustados por factores genéticos de riesgo conocidos.
Se necesita más investigación para confirmar estos hallazgos en otras poblaciones y evaluar si medir los niveles de DPP4 o genotipificar rs17574 podría incorporarse a la práctica clínica rutinaria.
Conclusión
Este estudio identifica una posible relación entre una variante común del gen DPP4 y un mayor riesgo de hígado graso en personas con signos subclínicos de enfermedad cardíaca. Resalta la importancia de considerar tanto marcadores genéticos como bioquímicos al evaluar la salud metabólica y cardiovascular.
Si se confirman en estudios futuros, estos hallazgos podrían ayudar a desarrollar enfoques más personalizados para identificar y tratar el hígado graso en personas en riesgo.
Reference:
Gilberto Vargas-Alarcón, Juan Reyes-Barrera, Guillermo Cardoso-Saldaña, Neftali Antonio-Villa, Giovanny Fuentevilla-Álvarez, José Manuel Fragoso, Rosalinda Posadas-Sánchez
DPP4 rs17574 polymorphism and elevated DPP4 levels linked to fatty liver in subclinical atherosclerosis: GEA study findings.
Biomol Biomed [Internet]. 2025 Apr. 17 [cited 2025 Jul. 9];
Available from: https://www.bjbms.org/ojs/index.php/bjbms/article/view/11950
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- Immune Prediction and Prognostic Biomarkers in Immuno-Oncology
- Artificial Intelligence and Machine Learning in disease diagnosis and treatment target identification
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Editor: Merima Hadžić
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