CRELD2 as a Prognostic Marker in Triple-Negative Breast Cancer

March 17, 2025 Author Summary 0

CRELD2 as a Prognostic Marker in Triple-Negative Breast Cancer

Could CRELD2 Be a Key Biomarker in Triple-Negative Breast Cancer?

A new study from researchers at Necmettin Erbakan University suggests that a specific protein, CRELD2, might help predict outcomes for patients with triple-negative breast cancer (TNBC)—one of the most aggressive forms of the disease.

This study, published in Biomolecules and Biomedicine, is the first clinical investigation into how CRELD2 affects survival rates in TNBC patients. The findings suggest that higher levels of this protein are linked to worse survival in patients with metastatic TNBC, making it a potential prognostic marker for this difficult-to-treat cancer.

Understanding the Challenge of TNBC

Triple-negative breast cancer accounts for approximately 10% to 20% of all breast cancers and disproportionately affects younger women. Unlike other breast cancer subtypes, TNBC lacks estrogen receptors, progesterone receptors, and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). This absence of therapeutic targets means that TNBC does not respond to hormone therapy or HER2-targeted treatments, leaving chemotherapy as the primary treatment option. However, survival rates remain low due to the aggressive nature of the disease and the high likelihood of metastasis.

Patients with TNBC generally face a poor prognosis, with a five-year survival rate significantly lower than that of other breast cancer types. The disease is characterized by rapid tumor growth, a higher chance of recurrence, and an increased likelihood of distant metastases. Current research has focused on identifying reliable prognostic markers that could improve patient outcomes by guiding personalized treatment strategies. The study explored whether CRELD2 could serve this purpose by influencing disease progression and survival.

What Is CRELD2 and Why Does It Matter?

Cysteine-Rich Epidermal Growth Factor Ligand Domain 2 (CRELD2) is a glycoprotein primarily localized in the endoplasmic reticulum (ER) and Golgi apparatus. It is an ER stress-inducible gene that plays a crucial role in cellular adaptation to stress conditions such as hypoxia and nutrient deprivation—conditions commonly found in aggressive tumors like TNBC.

Recent findings suggest that CRELD2 may be involved in key oncogenic processes, particularly in epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), which is critical for cancer metastasis. CRELD2 has also been shown to regulate the tumor microenvironment by amplifying cancer-associated fibroblast (CAF) activity, which promotes tumor proliferation and invasion. A study using a mouse model demonstrated that increased CRELD2 expression was associated with greater tumor progression, while its inhibition led to tumor growth arrest.

Although previous studies have linked CRELD2 to tumor progression in animal models, its impact on human cancer patients had remained unclear until now. The study at Necmettin Erbakan University is the first to analyze CRELD2 expression in TNBC patients and evaluate its effects on survival outcomes.

Key Findings from the Study

The researchers analyzed tumor samples from 70 TNBC patients, dividing them into two groups based on whether their cancer was metastatic or non-metastatic. Immunohistochemical staining (IHC) was used to measure CRELD2 expression levels, and survival rates were compared between patients with high and low CRELD2 levels.

No Major Impact in Non-Metastatic TNBC

For patients whose cancer had not spread, the presence of CRELD2 did not significantly affect five-year survival rates:

  • CRELD2-positive group: 91.7% survival
  • CRELD2-negative group: 91% survival

However, patients with high CRELD2 levels had a shorter time before disease progression, with a median progression-free survival (PFS) of 9.4 months compared to 11.9 months in the CRELD2-negative group (P = 0.04).

CRELD2 Predicts Worse Survival in Metastatic TNBC

Among patients with metastatic TNBC, the impact of CRELD2 was much more pronounced:

  • Patients with high CRELD2 expression had a median overall survival (OS) of 17.2 months, compared to 24.7 months for those with low CRELD2 levels (P = 0.02).
  • Time before disease progression was also shorter in the high CRELD2 group (9.4 months vs. 11.9 months, P = 0.04).
  • Multivariate analysis confirmed that CRELD2 expression was an independent risk factor for shorter survival (P = 0.02).

Higher CRELD2 Levels Correlate with Poorer Outcomes

The study found that the more CRELD2 a tumor produced, the worse the survival rate:

  • Patients with >50% CRELD2 expression had the shortest survival times (13.9 months).
  • Patients with 1%–10% CRELD2 expression had the longest survival (25.2 months).

These findings suggest that CRELD2 may play an active role in making TNBC more aggressive, particularly in metastatic cases.

Why Does This Matter?

Finding new biomarkers for TNBC could help doctors:

  • Better predict survival and identify high-risk patients.
  • Personalize treatment plans, ensuring the right patients receive aggressive therapies.
  • Guide research into new treatment targets, potentially leading to drugs that block CRELD2’s effects.

Currently, TNBC remains difficult to treat due to the lack of targeted therapies. If CRELD2 is confirmed as a driver of tumor progression, it could open the door to new treatment strategies that focus on inhibiting its function.

Limitations and Future Research

While these findings are promising, the study had some limitations:

  • The sample size was relatively small (70 patients), limiting the statistical power of the findings.
  • It was a retrospective study, meaning researchers analyzed past patient data rather than conducting a prospective clinical trial.
  • The study did not investigate the exact mechanisms by which CRELD2 influences TNBC progression.

Future research should focus on larger, prospective studies to confirm these findings. Additionally, molecular studies are needed to uncover the precise biological mechanisms through which CRELD2 contributes to TNBC aggressiveness. If validated, CRELD2 could become an important tool in TNBC diagnosis and treatment planning.

 

The translation of the preceding English text in Turkish:

 

Üçlü Negatif Meme Kanserinde CRELD2 Önemli Bir Biyobelirteç Olabilir mi?

Necmettin Erbakan Üniversitesi’nden araştırmacılar tarafından yapılan yeni bir çalışma, spesifik bir protein olan CRELD2‘nin, üçlü negatif meme kanseri (TNBC) hastalarının sonuçlarını öngörmede yardımcı olabileceğini öne sürüyor. TNBC, hastalığın en agresif formlarından biridir.

Bu çalışma, Biomolecules and Biomedicine dergisinde yayımlandı ve CRELD2’nin TNBC hastalarındaki sağkalım oranlarına nasıl etki ettiğini inceleyen ilk klinik araştırma olma özelliğini taşıyor. Bulgular, bu proteinin yüksek seviyelerde bulunmasının metastatik TNBC hastalarında daha kötü sağkalımla ilişkili olduğunu gösteriyor. Bu da CRELD2’yi bu zor tedavi edilen kanser türü için potansiyel bir prognostik belirteç haline getirebilir.

TNBC’nin Zorluklarını Anlamak

Üçlü negatif meme kanseri, tüm meme kanserlerinin yaklaşık %10 ila %20’sini oluşturur ve daha çok genç kadınları etkiler. Diğer meme kanseri alt türlerinden farklı olarak, TNBC’de östrojen reseptörleri (ER), progesteron reseptörleri (PR) ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) bulunmaz.

Bu terapötik hedeflerin eksikliği nedeniyle TNBC, hormon tedavisi veya HER2’ye yönelik tedavilere yanıt vermez. Bu yüzden kemoterapi ana tedavi seçeneğidir. Ancak, TNBC’nin agresif doğası ve yüksek metastaz riski nedeniyle sağkalım oranları düşük kalmaktadır.

TNBC hastaları genellikle düşük bir prognoza sahiptir; beş yıllık sağkalım oranı diğer meme kanseri türlerine kıyasla önemli ölçüde düşüktür. Hastalık, hızlı tümör büyümesi, nüks etme olasılığının yüksek olması ve uzak metastazların daha sık görülmesi ile karakterizedir.

Mevcut araştırmalar, TNBC hastalarının sonuçlarını iyileştirmek amacıyla güvenilir prognostik belirteçler belirlemeye odaklanmaktadır. Bu çalışmada, CRELD2’nin hastalığın ilerleyişini ve sağkalımı nasıl etkileyebileceği incelenmiştir.

CRELD2 Nedir ve Neden Önemlidir?

Cysteine-Rich Epidermal Growth Factor Ligand Domain 2 (CRELD2), endoplazmik retikulum (ER) ve Golgi aygıtında bulunan bir glikoproteindir. ER stresine duyarlı bir gen olup, hipoksi ve besin yoksunluğu gibi stres koşullarına hücresel adaptasyonda önemli bir rol oynar. Bu tür stres faktörleri, TNBC gibi agresif tümörlerde yaygındır.

Yeni bulgular, CRELD2’nin özellikle epitel-mezenkimal geçiş (EMT) gibi onkogenik süreçlerde rol oynayabileceğini gösteriyor. EMT, kanser hücrelerinin metastaz yapmasında kritik bir süreçtir. CRELD2’nin, kanserle ilişkili fibroblastları (CAF) aktive ederek tümör mikroçevresini düzenlediği ve böylece tümör büyümesini ve invazyonunu teşvik ettiği düşünülmektedir.

Bir fare modelinde yapılan bir çalışmada, yüksek CRELD2 ekspresyonunun daha büyük tümör progresyonu ile ilişkili olduğu, CRELD2’nin inhibe edilmesi durumunda ise tümör büyümesinin durduğu gözlemlenmiştir.

Ancak, daha önce yapılan çalışmalar CRELD2’yi hayvan modellerinde tümör progresyonu ile ilişkilendirmiş olsa da, insan kanser hastalarındaki etkisi bilinmiyordu. Necmettin Erbakan Üniversitesi’ndeki araştırma, ilk kez TNBC hastalarında CRELD2 ekspresyonunu analiz ederek sağkalım üzerindeki etkilerini değerlendirmiştir.

Çalışmadan Öne Çıkan Bulgular

Araştırmacılar, 70 TNBC hastasından alınan tümör örneklerini analiz etti ve hastaları metastatik ve metastatik olmayan olmak üzere iki gruba ayırdı. CRELD2 seviyeleri immünohistokimyasal boyama (IHC) ile ölçüldü ve yüksek ve düşük CRELD2 seviyesine sahip hastaların sağkalım oranları karşılaştırıldı.

Metastatik Olmayan TNBC’de Büyük Bir Etki Yok

Kanseri metastaz yapmamış hastalar arasında, CRELD2 varlığı beş yıllık sağkalım oranlarını önemli ölçüde etkilemedi:

  • CRELD2-pozitif grup: %91,7 sağkalım
  • CRELD2-negatif grup: %91 sağkalım

Ancak, hastalık ilerlemeden geçen süre, yüksek CRELD2 seviyesine sahip hastalarda daha kısa bulundu:

  • CRELD2-pozitif hastalar: Medyan progresyonsuz sağkalım (PFS) 9,4 ay
  • CRELD2-negatif hastalar: Medyan PFS 11,9 ay (P = 0.04)

Metastatik TNBC’de CRELD2 Daha Kötü Sağkalım Öngörüyor

Metastatik TNBC hastalarında, CRELD2’nin etkisi çok daha belirgindi:

  • Yüksek CRELD2 ekspresyonuna sahip hastalar: Medyan genel sağkalım (OS) 17,2 ay
  • Düşük CRELD2 ekspresyonuna sahip hastalar: Medyan OS 24,7 ay (P = 0.02)

Hastalığın ilerlemesi de yüksek CRELD2 grubunda daha hızlıydı:

  • Medyan PFS: 9,4 ay vs. 11,9 ay (P = 0.04)

Çok değişkenli analizler, CRELD2 ekspresyonunun bağımsız bir risk faktörü olduğunu doğruladı (P = 0.02).

Yüksek CRELD2 Seviyeleri Daha Kötü Sonuçlarla İlişkili

Çalışmada ayrıca, tümör ne kadar fazla CRELD2 üretirse sağkalım oranlarının o kadar düştüğü bulundu:

  • %50’den fazla CRELD2 ekspresyonu: Medyan sağkalım 13,9 ay
  • %1–10 CRELD2 ekspresyonu: Medyan sağkalım 25,2 ay

Bu bulgular, CRELD2’nin TNBC’yi özellikle metastatik vakalarda daha agresif hale getirmede aktif bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

Bu Neden Önemli?

TNBC için yeni biyobelirteçler bulunması, doktorların daha iyi sağkalım tahminleri yapmasına, yüksek riskli hastaları belirlemesine ve kişiselleştirilmiş tedavi planları oluşturmasına yardımcı olabilir. Ayrıca, CRELD2’nin etkilerini bloke eden yeni tedavi hedefleri geliştirilmesine katkı sağlayabilir.

Şu an için TNBC, hedefe yönelik tedavilerin eksikliği nedeniyle zor tedavi edilen bir kanser türüdür. Eğer CRELD2, tümör progresyonunu tetikleyen bir faktör olarak doğrulanırsa, bu proteinin fonksiyonunu inhibe etmeye yönelik yeni tedavi stratejileri geliştirilebilir.

Kısıtlamalar ve Gelecek Araştırmalar

Çalışmanın sınırlamaları arasında küçük örneklem boyutu, retrospektif veri analizi ve CRELD2’nin TNBC üzerindeki etkisinin mekanizmal olarak tam olarak açıklanmamış olması bulunmaktadır.

Gelecekte, daha büyük klinik çalışmalar ve moleküler düzeyde araştırmalar yapılarak CRELD2’nin TNBC agresifliğine nasıl katkıda bulunduğu daha iyi anlaşılabilir.

Reference:

Mehmet Zahid Kocak, Murat Araz, Siddika Findik, Aykut Demirkiran, Mustafa Korkmaz, Melek Karakurt Eryilmaz, Mehmet Artac

A preliminary study on the prognostic significance of cysteine-rich EGF ligand domain 2 protein (CRELD2) in patients with triple negative breast cancer.

Biomol Biomed [Internet]. 2025 Jan. 24 [cited 2025 Mar. 13];

Available from: https://www.bjbms.org/ojs/index.php/bjbms/article/view/11865

And don’t forget!

We invite submissions for our upcoming thematic issues, including:

More news: Blog

Editor: Merima Hadžić

Be the first to comment

Leave a Reply