Can TGF-β1 and SMAD-7 Predict Treatment Response in Low-Risk MDS?

April 21, 2025 Author Summary 0

Can TGF-β1 and SMAD-7 Predict Treatment Response in Low-Risk MDS?

New research examines how biomarkers at diagnosis might guide therapy decisions in myelodysplastic syndrome

Understanding Myelodysplastic Syndrome

Myelodysplastic syndrome (MDS) is a clonal disorder of hematopoietic stem cells. It disrupts the normal formation of blood cells, leading to various degrees of anemia, low white cell counts, and platelet deficiencies. This inefficiency in blood production is not only harmful on its own, but it also increases the risk of progression to acute myeloid leukemia (AML).

Patients with MDS are classified by risk levels using the Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R), which accounts for blood counts, bone marrow blasts, and genetic abnormalities. For patients with low or very low risk, the main goal of treatment is to manage symptoms rather than aggressively target the disease. Supportive therapies like erythropoiesis-stimulating agents (ESAs), blood transfusions, and iron chelation are common. However, these therapies come with long-term complications such as cardiovascular risk and iron overload. Not all patients respond to ESAs, and high erythropoietin (EPO) levels can reduce their effectiveness.

Researchers have long known that cytokine imbalance plays a role in the ineffective blood production seen in MDS. Among these, transforming growth factor-beta 1 (TGF-β1) stands out. It suppresses hematopoiesis by causing erythroid cell apoptosis and cell cycle arrest. TGF-β1 levels are often elevated in MDS and linked to fibrosis and other malignancies. Meanwhile, SMAD-7—a natural inhibitor of TGF-β signaling—is usually downregulated, which removes an important brake on the pathway.

The Research Question

Despite the known involvement of the TGF-β1/SMAD-7 signaling pathway in MDS, its role in predicting treatment response to ESAs hasn’t been fully explored. Researchers at Bursa Uludağ University set out to investigate whether the levels of TGF-β1 and SMAD-7 in bone marrow samples at diagnosis could help forecast how patients with low-risk MDS would respond to ESA therapy.

Study Design and Methods

The study retrospectively analyzed 56 patients with low or very low risk MDS treated at a single center between 2016 and 2021. All patients had available bone marrow samples suitable for immunohistochemical staining and known EPO levels at diagnosis.

Researchers stained bone marrow tissue for TGF-β1 and SMAD-7 using established laboratory protocols. Staining results were classified as either no/weak or moderate/strong. The team then compared these results to whether the patients received ESA treatment and how they responded at one and three months. They also tracked disease progression, including secondary AML development and survival.

Key Findings

  1. SMAD-7 Expression Was Frequently Absent
  • 90.2% of patients showed no staining for SMAD-7, while only 9.8% had weak staining.
  • These findings support previous reports of suppressed SMAD-7 expression in MDS patients.
  1. TGF-β1 Expression Was More Variable
  • 32.1% of patients had moderate or strong TGF-β1 staining.
  • 67.9% had weak or no staining.
  1. TGF-β1 Staining Was Linked to ESA Treatment, Not to Response
  • A statistically significant association was found between TGF-β1 staining intensity and the decision to initiate ESA therapy (P = 0.011).
  • However, TGF-β1 levels did not predict how well patients responded to treatment at either the first or third month.
  1. Lower EPO Levels Were Linked to Stronger TGF-β1 Staining
  • Patients with moderate or strong TGF-β1 staining tended to have lower EPO levels at diagnosis (P = 0.04).
  • This connection may influence clinicians when deciding whether to begin ESA therapy.
  1. No Clear Impact on Survival or AML Progression
  • TGF-β1 staining was not significantly associated with progression-free or overall survival.
  • There was a trend toward higher AML transformation rates in patients with stronger TGF-β1 staining, but it was not statistically significant.

What This Means for the Field?

While TGF-β1 staining alone is not enough to predict whether a patient will benefit from ESA therapy, it may provide useful context when evaluating EPO levels and deciding whether to initiate treatment. This suggests a potential role for immunohistochemical biomarkers in complementing existing clinical tools like IPSS-R and EPO thresholds.

The study also reinforces the complex role of the TGF-β pathway in MDS. Although SMAD-7 expression was low in nearly all patients, consistent with previous findings, this alone did not correlate with therapy response. The broader implication is that while these molecular markers offer promising leads, they may need to be considered as part of a larger panel rather than in isolation.

Looking Ahead

This research adds to a growing body of evidence that the TGF-β pathway could be a therapeutic target in MDS. Treatments like luspatercept and sotatercept—designed to inhibit TGF-β-related signaling—are already showing promise in clinical trials for patients with poor response to ESAs.

Further research is needed to validate these findings in larger, multicenter studies and to explore additional biomarkers within the same signaling pathway. Incorporating genetic data, such as mutations or cytogenetic profiles, may also help fine-tune predictions about treatment outcomes.

Conclusion

This study is the first to evaluate the immunohistochemical expression of TGF-β1 and SMAD-7 at diagnosis as potential indicators of ESA treatment decisions in low-risk MDS. The results highlight that while TGF-β1 expression may play a role in guiding therapy initiation, it does not predict treatment success. This distinction is crucial as researchers work to better personalize treatment strategies for patients with MDS.

 

The translation of the preceding English text in Turkish:

 

Yeni Araştırma, Tanı Anındaki Biyobelirteçlerin Myelodisplastik Sendromda Tedavi Kararlarını Nasıl Yönlendirebileceğini İnceliyor


Myelodisplastik Sendromu Anlamak

Myelodisplastik sendrom (MDS), hematopoietik kök hücrelerin klonal bir bozukluğudur. Kan hücrelerinin normal oluşumunu bozar ve bu da çeşitli derecelerde anemi, düşük beyaz kan hücresi sayısı ve trombosit eksikliklerine yol açar. Kan üretimindeki bu yetersizlik, yalnızca kendi başına zararlı olmakla kalmaz, aynı zamanda akut miyeloid lösemiye (AML) ilerleme riskini de artırır.

MDS hastaları, kan sayımları, kemik iliği blast oranı ve genetik anormallikler gibi kriterleri içeren Revize Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi (IPSS-R) ile risk seviyelerine göre sınıflandırılır. Düşük veya çok düşük riskli hastalarda tedavinin ana amacı hastalığı agresif şekilde hedeflemek yerine semptomları yönetmektir. Eritropoez uyarıcı ajanlar (ESA’lar), kan transfüzyonları ve demir şelasyon tedavileri gibi destekleyici yaklaşımlar yaygındır. Ancak bu tedavilerin uzun vadeli kardiyovasküler risk ve demir birikimi gibi komplikasyonları olabilir. Ayrıca, tüm hastalar ESA’lara yanıt vermez ve yüksek eritropoietin (EPO) seviyeleri ESA’ların etkinliğini azaltabilir.

Araştırmacılar uzun süredir sitokin dengesizliğinin MDS’de etkisiz kan üretiminde rol oynadığını biliyor. Bu sitokinler arasında, dönüşüm büyüme faktörü beta 1 (TGF-β1) öne çıkıyor. TGF-β1, eritroid hücrelerde apoptoz ve hücre döngüsü duraklamasına neden olarak hematopoezi baskılar. MDS hastalarında TGF-β1 seviyeleri sıklıkla yükselmiştir ve bu artış fibroza ve diğer malignitelerle ilişkilidir. Öte yandan, TGF-β sinyal yolunun doğal bir inhibitörü olan SMAD-7 genellikle baskılanmıştır, bu da yolaktaki önemli bir freni ortadan kaldırır.

Araştırma Sorusu

TGF-β1/SMAD-7 sinyal yolunun MDS’deki rolü bilinse de, ESA tedavisine yanıtı öngörmedeki potansiyeli tam olarak araştırılmamıştır. Bursa Uludağ Üniversitesi’nden araştırmacılar, tanı sırasında kemik iliği örneklerindeki TGF-β1 ve SMAD-7 düzeylerinin, düşük riskli MDS hastalarının ESA tedavisine vereceği yanıtı öngörmede yardımcı olup olamayacağını incelemeyi amaçladı.

Çalışma Tasarımı ve Yöntemler

Bu retrospektif çalışma, 2016–2021 yılları arasında tek bir merkezde tedavi edilen düşük veya çok düşük riskli 56 MDS hastasını inceledi. Tüm hastaların tanı anında bilinen EPO seviyeleri ve immünohistokimyasal boyama için uygun kemik iliği örnekleri mevcuttu.

Araştırmacılar, kemik iliği dokularını TGF-β1 ve SMAD-7 için boyadı. Boyama sonuçları zayıf/hiç yok veya orta/güçlü olarak sınıflandırıldı. Sonuçlar, hastaların ESA tedavisi alıp almadığına ve birinci ile üçüncü ayda yanıt durumuna göre karşılaştırıldı. Ayrıca hastalık ilerlemesi, sekonder AML gelişimi ve sağkalım da izlendi.

Temel Bulgular

SMAD-7 İfadesi Genellikle Yoktu

  • Hastaların %90,2’sinde SMAD-7 için boyama yoktu.

  • Sadece %9,8’inde zayıf boyama gözlendi.

  • Bu bulgular, MDS hastalarında SMAD-7 ekspresyonunun baskılandığını gösteren önceki çalışmaları destekliyor.

TGF-β1 İfadesi Daha Değişkendi

  • Hastaların %32,1’inde orta veya güçlü TGF-β1 boyaması vardı.

  • %67,9’unda ise zayıf ya da hiç boyama yoktu.

TGF-β1 Boyaması ESA Tedavisiyle İlişkiliydi, Yanıtla Değil

  • TGF-β1 boyama şiddeti ile ESA tedavisi başlatma kararı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulundu (P = 0.011).

  • Ancak TGF-β1 düzeyleri, birinci ya da üçüncü ayda tedaviye yanıtı öngörmedi.

Daha Düşük EPO Düzeyleri, Daha Güçlü TGF-β1 Boyamasıyla İlişkiliydi

  • Orta veya güçlü TGF-β1 boyaması olan hastaların tanı anında EPO seviyeleri daha düşüktü (P = 0.04).

  • Bu bağlantı, klinisyenlerin ESA tedavisine başlama kararını etkileyebilir.

Sağkalım veya AML İlerlemesine Etki Gözlenmedi

  • TGF-β1 boyaması, progresyonsuz ya da genel sağkalım ile anlamlı şekilde ilişkili değildi.

  • Güçlü TGF-β1 boyaması olanlarda AML’ye dönüşüm oranında artış eğilimi vardı, ancak bu istatistiksel olarak anlamlı değildi.

Alana Ne Katıyor?

TGF-β1 boyaması tek başına bir hastanın ESA tedavisinden fayda görüp görmeyeceğini öngöremese de, EPO düzeylerini değerlendirirken faydalı bir bağlam sağlayabilir. Bu, TGF-β1 gibi immünohistokimyasal biyobelirteçlerin, IPSS-R ve EPO eşikleri gibi mevcut klinik araçlara tamamlayıcı bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

Çalışma ayrıca TGF-β yolunun MDS’deki karmaşık rolünü pekiştiriyor. SMAD-7 ekspresyonu neredeyse tüm hastalarda düşük olup, bu önceki bulgularla uyumludur, ancak bu durum tedavi yanıtı ile ilişkilendirilmemiştir. Bu da, bu moleküler belirteçlerin umut verici olmasına rağmen, izole şekilde değil, daha geniş bir panelin parçası olarak değerlendirilmesi gerektiğini göstermektedir.

Geleceğe Bakış

Bu araştırma, TGF-β yolunun MDS için potansiyel bir terapötik hedef olabileceğine dair artan kanıtlara katkı sağlıyor. Luspatercept ve sotatercept gibi TGF-β ile ilişkili sinyalleri inhibe etmeyi amaçlayan tedaviler, ESA’lara zayıf yanıt veren hastalar için klinik çalışmalarda umut verici sonuçlar gösteriyor.

Bu bulguların daha büyük, çok merkezli çalışmalarda doğrulanması ve aynı sinyal yolundaki ek biyobelirteçlerin araştırılması gerekiyor. Genetik mutasyonlar ve sitogenetik profiller gibi verilerin entegrasyonu da tedavi sonuçlarına dair öngörüleri geliştirebilir.

Sonuç

Bu çalışma, düşük riskli MDS hastalarında ESA tedavisi kararlarında potansiyel belirteç olarak tanı anındaki TGF-β1 ve SMAD-7 immünohistokimyasal ekspresyonunu değerlendiren ilk çalışmadır. Sonuçlar, TGF-β1 ekspresyonunun tedavi başlatma kararlarında rol oynayabileceğini, ancak tedavi başarısını öngöremediğini ortaya koymaktadır. Bu fark, MDS hastalarına daha kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirme yolunda kritik bir adımdır.

Reference:

Bedrettin Orhan, Hülya Öztürk Nazlıoğlu, Oğuzhan Dik, Büşra Gürbüz, Vildan Özkocaman, Tuba Ersal, İbrahim Ethem Pınar, Cumali Yalçın, Sinem Çubukçu, Tuba Güllü Koca, Fazıl Çağrı Hunutlu, Şeyma Yavuz, Rıdvan Ali, Fahir Özkalemkaş

Predictive value of TGF-β1 and SMAD-7 expression at diagnosis for treatment response in low-risk myelodysplastic syndrome.

Biomol Biomed [Internet]. 2025 Apr. 3 [cited 2025 Apr. 21];25(5):1175–1183.

Available from: https://www.bjbms.org/ojs/index.php/bjbms/article/view/11564

And don’t forget!

We invite submissions for our upcoming thematic issues, including:

More news: Blog

Editor: Merima Hadžić

Be the first to comment

Leave a Reply